Вакцина против БА

Многообещающим направлением лечения БА, которому уделяется особое внимание ученых, является попытка найти вакцину против этой болезни. Об этих разработках сообщил известный журнал «Nature» в последний год уходящего столетия, отмечая их в числе прочих революционных открытий, должных принести нам избавление от многих недугов, разрушающих мозг.

Сотрудники ирландской фирмы «Элан» провели опыт на мышах, инъецируя им вещество AN-1792, которое отодвигает начало образования бляшек Альцгеймера на шесть месяцев. Перед этим мыши получили человеческий ген амилоида — предшественника протеина, — и у них было выявлено наличие амилоидопротеина.

Этот эксперимент показывает, что процесс отложения амилоида и тем самым начало развития БА можно отодвинуть. Шесть месяцев жизни мыши соответствуют двенадцати с половиной годам человеческой жизни — на такое время можно отодвинуть начало и последующее развитие болезни. Более того, даже в прогрессирующей стадии болезнь можно повернуть назад.

Этот опыт проводился и с 12-месячными крысами, которые несли в себе ген БА и у которых были обнаружены массивные отложения амилоида. Посредством вакцинации процесс возвратился к исходным позициям. Амилоидные отложения исчезли, они исчезли даже у 18-месячных мышей, с еще более массивными отложениями амилоида.

Томас Вишневски, Генриетта Шольцова и их коллеги сделали прививки 11-месячным мышам, у которых появились первые белковые отложения (так называемые бляшки). Спустя семь месяцев мозг мышей был протестирован. При этом было установлено, что количество амилоидных бляшек в кортексе, части мозга, ответственной за высокую функциональную деятельность, сократилось на 89 %. В гиппокампе количество отложений уменьшилось на 81 %. Содержание протеина, вызывающего образование амилоидных бляшек, уменьшилось на 57 %.

Упомянутое нами вещество AN— 1792, способное разрушить и ликвидировать уже существующие белковые образования, базируется на фрагменте амилоидного предшественника протеина, который образует у животных антитела, стимулирующие иммунную систему.

Томас Вишневски и его коллеги предполагали, что при испытании на людях возможно возникновение проблем, так как реакция организма на вакцину может стать губительной для нервных клеток, ибо она, беспрепятственно преодолевая вместе с кровью барьеры по пути к мозгу, способна образовать вредные волокна или стать причиной появления новых. Поэтому был разработан пептид, который выполнял очень важную функцию — предотвращал образование нерастворимой формы амилоида.

«Мы думаем, что наша прививка не вредна для человеческих клеток, так как она не накапливается в бляшках», — считает Блас Франгионе, один из руководителей проекта.

Как только эту вакцину допустят до применения к человеку, ее можно будет прописывать больному уже при малейших нарушениях памяти.

В США и Англии уже проведены первые клинические опыты с вакцинами примерно на сотне пациентов. Установлено, что она хорошо усваивается больными. Большие надежды возлагаются и на то, что с помощью вакцины активируются иммунные клетки, которые буквально пожирают отложения.

Испытываемые на БА-пациентах различные прививочные препараты, прошедшие испытания на животных, показывают неплохие результаты. Многие ученые утверждают, что такие вещества опасны для человека. Но американцам удалось разработать состав вакцины, действующий на белковые отложения в мозге, вызывающие БА, и, по их мнению, совсем безопасный.

На Всемирном конгрессе 2000 года, посвященном БА, представители фирмы «Е1ап» подводили первые итоги применения вещества AN-1792. К этому времени работа, проведенная со 100 пациентами в рамках первой фазы исследования, уже дала свои результаты.

«Мы очень довольны успехами в первой фазе, которые показывают, что AN— 1792 хорошо усваивается, — комментирует доктор Дейл Шенк, заместитель руководителя проекта фирмы «Элан фармацевтика», и далее уточняет: мы пришли к пониманию процесса того, как прививка удаляет амилоидные бляшки из мозга и предотвращает образование новых».

Во время дополнительного применения AN-1792 животным подтвердилось, что прививка ведет к образованию β— амилоидных антител, которые воздействуют на амилоидные бляшки, вызывая их активное удаление из мозга.

«Амилоидные бляшки ведут себя как захватчики, — объясняет Шенк. — Мы убеждены, что мы сможем обуздать этих пришельцев, спасти миллионы людей и их семьи, помочь больным, которые живут с этой жуткой болезнью».

«Еще несколько лет тому назад разговоры о возможных прививках против БА вызывали большой скепсис и недоверие, — говорит доктор Тайс, вице-президент общества Альцгеймера в области медицины и науки. — Заявления, основанные на солидной научной работе, дают нам большие надежды. Теперь мы испытываем действие вакцины в традиционной медикаментозной терапии в качестве разрушителя амилоида. Мы приближаемся к тому, что наше вмешательство вскоре в корне изменит течение болезни».

Но от действенной терапии БА медицина еще очень далека. Несмотря на то что прививки против БА вызвали фурор, в конце января 2002 года клинические испытания на пациентах были временно приостановлены. После того, как прививку получили более 300 пациентов по всему миру, выявление менингитных заболеваний (воспалительных процессов в мозге) повлекло за собой прекращение экспериментов. Более точный анализ всех случаев показал наличие менингита только у 18 человек.

И тем не менее, успех был налицо. Состояние 30 пациентов, наблюдаемых в клинике Цюрихского университета под руководством Роджера М. Нитша и Кристофа Хока, продемонстрировало, что вакцина из агрегированного β-амилоида не только замедлила распространение заболевания у большинства из них, но и во многих случаях приостановила его. Опыты показали, что терапия с AN— 1792 ведет не только к созданию антивещества для противоборства массивным отложениям β-амилоида в мозге БА-пациента, но в действительности помогает, что до последнего времени удавалось фиксировать только в опытах на мышах.

Из 30 цюрихских пациентов с деменцией умеренной и средней тяжести, 24 были дважды вакцинированы с интервалом в один месяц, шесть из них получили «плацебо». Контроль осуществлялся «вслепую» — ученые не знали, кто из больных получил вакцину. Через год после вакцинации у 20 пациентов в крови были обнаружены сильнодействующие антитела против амилоидных бляшек в мозге. У пациентов, не прошедших вакцинацию, эти антитела проявлялись только в очень слабой форме. После применения вакцины у двух пациентов из подопытной группы удалось установить заметное улучшение общего состояния. Это заключение подтверждено недавним сообщением научного журнала «Nature Medicine», согласно которому у одного пациента, страдающего БА и умершего от эмболии легких, критические области мозга после вакцины AN-1792 были практически свободны от амилоидных отложений. Вместо этого бляшки были обнаружены в защитных клетках мозга, которые во взаимодействии с антителами вакцины практически «поедали» злокачественный амилоид.

Для науки эти результаты имеют еще и другое значение. Они являются очень важным доказательством того, что протеин β-амилоида играет центральную роль при возникновении и развитии БА. Хотя при этой болезни, кроме амилоидных бляшек, возникают и другие типичные изменения мозга, например протеин ТАУ, сгустки нейрофибрильных волокон, массовое отмирание нервных клеток, связанных с потерей синапсов, тем не менее можно предположить, что положительных результатов можно уже достигнуть, сконцентрировав усилия терапии преимущественно на борьбе против амилоида.

В этой связи интересен новый метод контроля, разработанный там же, в Цюрихе, и отработанный на мозге мыши — специальный тест, посредством которого можно было проследить реакцию между антивеществом и амилоидной бляшкой посредством флюоресценции красящего вещества.

На принципе флюоресценции, происходящей при взаимодействии специального вещества, вводимого в мозг, соединяющегося с β— амилоидом и делающего его видимым при томографическом процессе, основан метод определения динамики развития БА. Разница изображений, полученных у больного и здорового человека, видна при свечении, показывающем те зоны, в которых происходит накопление β-амилоида. Благодаря новой методике (разработка 2004 года) стало возможным диагностировать БА на ранней стадии и разбираться в других причинах старческого слабоумия.

Зафиксированная иммунная реакция выразительно соотносится с клиническим состоянием пациентов: чем активнее антивещества вакцины проникали в слои амилоидных бляшек, тем лучше были результаты когнитивных тестов. Опросы лиц, ухаживающих за больными, подтвердили, что пациенты значительно лучше справлялись с повседневными обязанностями при наличии в крови высокоактивных форм антител вакцины. Только вот позитронно-эмиссионная томография пока еще слишком дорога, чтобы применять ее в обычной клинической практике.

В будущем Нитш и Хок планируют протестировать своих пациентов на длительность сохранения эффекта вакцинации, а результаты тестов станут решающими. Только тогда можно будет думать о модифицированной вакцине и ее дальнейших клинических испытаниях.

Новые стратегии борьбы с БА

Одновременно со стратегией вакцинации предпринимаются попытки впрыскивать пациентам античастицы непосредственно в пораженную область. Апробируются такие медикаменты, которые блокируют энзимы, необходимые для создания амилоидных отложений и бляшек, непосредственно в пораженную область.

И еще одно направление разрабатывают и исследуют ученые — улучшение процессов мышления посредством инъекций, например, глюкозосодержащих препаратов, хотя перенос действия механизмов различных процессов с животных на людей необходимо допускать с известной долей осторожности. Знания об этих экспериментах позволяют расширить арсенал уже имеющихся средств для борьбы с тяжелыми недугами.

Американские ученые Поль Голд и Эван Макнэй в экспериментах, проведенных на крысах, установили, что сахар в крови является своего рода горючим мозга. При напряженном процессе мышления значительно понижается уровень глюкозы в активных областях мозга, что тормозит процесс мышления.

Голд и Макнэй посылают крыс через лабиринт, в конце которого устанавливается влекущая к себе пищевая приманка. При напряженном мышлении у крыс в клетках мозга, которые ответственны за ориентацию, уровень глюкозы падает в среднем на 30 %, в то время как в других клетках он оставался на прежнем уровне.

При более внимательном анализе было установлено, что молодые крысы расходуют только 12 % глюкозы и быстро восстанавливают свои ресурсы, а старые потеряли 48 % и только через полчаса смогли нормализовать ее уровень. Если при этом старым крысам впрыснуть инъекцию глюкозы, то их способность к ориентации снова повышается.

Комментируя это явление, профессор Голд замечает: «Как мы знаем, глюкоза улучшает способность к обучению и запоминанию, а также к воспроизводству и извлечению из памяти необходимого материала не только у животных, но и у людей. Это означает, что мы должны очень внимательно подходить к вопросу, чем и с каким интервалом мы кормим детей». О потребностях пожилых людей лучше вообще молчать… Но мы молчать не будем — поговорим об этом позднее.

Человеческий мозг является активным потребителем и другого носителя энергии — кислорода. Ученые Марк Минтун из Вашингтонского университета и Роб Турнер из Лондонского университета определили, что мозг человека удовлетворяет повышенную потребность в кислороде не только за счет крови, но и за счет не известных до сих пор резервных источников. При испытаниях участники должны были решать легкие задачи сначала при нормальных условиях, а затем при уменьшенном содержании кислорода в воздухе, соответствующем 4500-метровой высоте в горах.

В «горных условиях» ученые ожидали усиленного притока крови, но ничего подобного не произошло. Тем самым подтверждается предположение о том, что мозг должен иметь какие-то кислородные резервы, к которым клетки мозга могут обращаться в экстренном случае. Совсем иначе у крыс: они расходуют свои резервы очень быстро. Минтун: «Очевидно, они могут лучше распоряжаться своими небольшими ресурсами». Может быть, в решении этой загадки лежит еще одна возможность поучиться у животных рационально использовать заложенный в нас природой потенциал.

Следующим важным этапом борьбы с БА является поиск способа доставки медикамента в поврежденные области мозга, и здесь ученые весьма оптимистичны. Они считают, что вскоре можно ожидать очень хороших результатов в этом направлении, и видят перспективу на успех в одном из методов, о котором сообщила группа ученых, состоящая из американских и израильских специалистов. Ими применялся метод ингаляции летучих веществ с лекарствами непосредственно в мозг.

Был разработан специальный аэрозоль, ингаляция которого через дыхательные пути непосредственно в мозг позволяет специальному веществу, находящемуся в нем, повышать фактор роста нервной ткани.

Успехи не заставили себя ждать.

Был разработан специальный аэрозоль, ингаляция которого через дыхательные пути непосредственно в мозг позволяет специальному веществу, находящемуся в нем, стимулировать рост нервных клеток и их окончаний, взаимодействовать между собой, улучшать связь этих клеток друг с другом — то есть повышать фактор роста нервной ткани.

Этот аэрозоль вместе с лекарственными веществами минует на своем пути в мозг больного препятствующие проникновению нервных сигналов амилоидные отложения и достигает пунктов назначения, а именно там находятся «ассамблеи» клеток, ответственных за реализацию различных функций нашего организма, в том числе памяти.

Именно с учетом применения таких разработок ученые в настоящее время концентрируют свою борьбу с БА в трех направлениях:

1. Разработка методик и средств, облегчающих диагностику БА;

2. Разработка веществ, которые улучшают рост клеточных окончаний и самих клеток и тем самым компенсирующих потерю клеток в участках мозга, пораженных болезнью и отложениями, препятствующими нормальному прохождению сигналов;

3. Разработка щадящих терапевтических методов подачи лекарственных препаратов в пораженные части мозга. Например, ингаляция аэрозольных веществ, т. е. замена сложной генетической технологии более простой, которая может быть внедрена уже сейчас, генотехнология же (например метод трансплантации и имплантации стволовых клеток вместо клеток, разрушенных амилоидом) — лишь через 5-10 лет.