Logo

О КЛИНИКЕ

МЕД.ОБСЛУЖИВАНИЕ

ВРАЧИ

ПУБЛИКАЦИИ

АПТЕКА

КОНТАКТЫ

Свободнорадикальная теория старения

Многие теории старения не противоречат друг другу, а дополняют одна другую. Некоторые из них рассматривают возрастные изменения как накопление каких-либо аномалий в тканях, клетках, клеточных мембранах, белках или нуклеиновых кислотах (соматические мутации). Другие обращают главное внимание на физические или химические факторы, которые являются причиной таких изменений. До 1956 г. доминировали представления, относившие к этим факторам токсины, внутренние и внешние, и мутагены, физические и химические. В 1956 г. Денхам Харман (Denham Harman), сотрудник отдела биофизики Калифорнийского университета, выдвинул предположение, что основным фактором, вызывающим повреждение клеточных и молекулярных структур, могут быть свободные радикалы кислорода, которые постоянно образуются в клетках при окислительных процессах энергетического обмена. Харман, получивший ученую степень по химии в 1943 г., работал несколько лет в области нефтехимии, изучая окислительные и свободнорадикальные реакции в продуктах переработки нефти. В 1954 г., прочитав только что переведенную на английский язык книгу академика Александра Богомольца «Продление жизни», Харман заинтересовался проблемами старения и возможностью применения в этой области своего опыта изучения свободных радикалов. А. Богомолец считал главной причиной старения постепенное накопление поперечных связей в коллагеновых волокнах соединительной ткани. Харман предположил, что фактором, ускоряющим образование таких связей, могут быть свободные радикалы кислорода, образующиеся как побочные продукты окислительно-восстановительных процессов. На мой личный интерес к проблемам старения книга А. А. Богомольца, опубликованная в Москве в 1938 г., также оказала большое влияние. Моя переписка с Харманом началась в 1956 г., и в 1974 г. я смог посетить его лабораторию в Медицинском центре Университета штата Небраска. Я стал также членом организованной Харманом Международной ассоциации биомедицинской геронтологии. Недавно Харману исполнилось 94 года, и он продолжает работу в том же университете, но уже в качестве почетного профессора.

Профессор Денхам Харман

Профессор Денхам Харман – автор свободнорадикальной теории старения и пионер в использовании антиоксидантов в опытах по продлению жизни животных. Фотография сделана в 2007 г., когда ему исполнился 91 год. В 1971 г. Д. Харман разработал дополнительную «митохондриальную» теорию старения, которая фиксирует внимание на том, что именно митохондрии являются теми органеллами клеток, где локализуются окислительные процессы и генерация биологической энергии и свободных радикалов. Эти радикалы в первую очередь повреждают митохондрии. Защиту от свободных радикалов обеспечивают ферменты. Пищевые антиоксиданты или химические антиоксиданты, вводимые в кровь, не достигают митохондрий. Их действие ограничивается защитой клеточных мембран и межклеточных структур, нервных волокон и стенок кровеносных сосудов.

Доктор Харман на конгрессе геронтологов в 1984 г.

А это мы с доктором Харманом на конгрессе геронтологов в 1984 г.

В радиобиологии к 1954 г. было установлено, что повреждения в клетках от действия радиации происходят в результате расщепления воды на свободные радикалы ОН и НО2. Кислород в этих продуктах разложения воды имеет свободную валентность и мгновенно реагирует с любой ближайшей молекулой, приводя к ее окислению. Харман обнаружил, что свободные радикалы кислорода в небольших количествах могут образовываться в тканях независимо от облучения. При стимуляции метаболизма увеличивалось и образование свободных радикалов. Реакции свободных радикалов хаотичны и неразборчивы. Они могут повреждать важные биомолекулы – белки, ДНК, РНК, липиды клеточных оболочек. Поскольку появление радиационных технологий, включая военные, приводило к неизбежному контакту людей с радиацией, то для уменьшения степени радиационных повреждений тканей стали применяться так называемые радиационные протекторы – вещества, способные очень быстро реагировать со свободными радикалами кислорода, защищая таким образом более важные биомолекулы. Эти вещества рекомендовалось принимать работникам атомной промышленности, например шахтерам на урановых рудниках, персоналу на атомных реакторах или на заводах по производству радиоактивных изотопов, для защиты их здоровья от действия радиации. Радиопротекторы могли служить защитой от облучения в случае применения атомного оружия или на полигонах, где испытывалось такое оружие. Их защитное действие проверялось на животных. После летальных доз облучения контрольные мыши или крысы умирали, тогда как особи, получавшие с пищей или инъекциями радиопротекторы, оставались живы. К 1956 г. были известны уже десятки природных и синтетических органических веществ, обладавших свойствами радиопротекторов.

В своей первой опубликованной по этой проблеме работе Харман рассказал об изучении смертности мышей, получавших радиопротекторы в обычных условиях, без облучения. По замыслу опыта эти вещества должны были связывать, «гасить» свободные радикалы, которые образуются при окислительных реакциях, защищая ткани от повреждения, и в результате этого увеличивать продолжительность жизни. В первом опыте Харман испытывал пять радиопротекторов-антиоксидантов в течение 15 месяцев, добавляя их в диету животных. Три соединения, цистеин, меркаптоэтиламин и диаминдиетил, снижали смертность мышей на 10 – 20%. Два других, включавших аскорбиновую кислоту, не оказывали никакого действия [4]. Однако опыт ни разу не показал различия в максимальной продолжительности жизни контрольных и опытных популяций мышей.

Вверху – электронная фотография митохондрии. Внизу – модель митохондрии

Вверху – электронная фотография митохондрии. Внизу – модель митохондрии. Митохондрион – клеточные органеллы размером от 0,5 до 1 мк, в которых происходят разнообразные окислительные реакции и генерация тепловой и химической энергии, необходимой для всех функций организма. В многочисленных ячейках митохондрии находятся сотни разнообразных ферментов. Митохондрии имеют собственную ДНК и способны к делениям и митохондриальным мутациям. Митохондрион – это автономная генетическая система, переходящая из поколения в поколение, подобно хромосомам клеточного ядра. Свободные кислородные радикалы, образующиеся в митохондриях, играют важную роль не только в функциях лимфоцитов и макрофагов, но и в процессах детоксификации вредных веществ, повреждающее действие свободных радикалов – это побочный эффект их полезных функций [28].

В 1960 г. Харман перешел на работу в Университет штата Небраска, создав там специальную лабораторию для более широких опытов по возможному продлению жизни лабораторных животных антиоксидантами, в основном синтетическими, применявшимися в радиобиологии и в пищевой промышленности. Десятки таких веществ добавляют в разные пищевые продукты, чтобы защитить их от окисления. Кроме меркаптоэтиленамина, эффективность которого была установлена раньше, был идентифицирован гидрокситолуен, также снижавший смертность мышей на 20%. Однако и в этом случае средняя продолжительность жизни увеличивалась за счет снижения заболеваемости мышей различными формами рака. В связи с этим Харман расширил свою теорию, предположив, что свободные радикалы являются причиной не только старения, но и соматических мутаций, приводящих к канцерогенезу [5]. Через несколько лет он добавил к свободнорадикальным болезням атеросклероз и гипертонию, а еще позже и болезнь Альцгеймера. Харман прогнозировал, что использование некоторых, пока еще не идентифицированных антиоксидантов могло бы увеличивать среднюю продолжительность жизни людей на 5 – 10 лет. Однако клинических проверок на людях в его лаборатории не проводилось. Поскольку антиоксиданты, снижая смертность, не влияли на максимальную для вида продолжительность жизни, Харман предположил, что они не способны проникать в митохондрии – внутриклеточные органеллы, в которых происходят окислительные процессы, выделяющие свободные радикалы в качестве побочных продуктов. Таким образом, он определил митохондрии как источник тех процессов, которые ведут к старению [6].

Антиоксиданты в природе

Кислород в атмосфере или в воде находится в инертной молекулярной форме О2, так как при фотосинтезе в растениях два атома свободного очень реактивного кислорода немедленно соединяются в одну более инертную молекулу. Чтобы атомы кислорода, высвобождаемого благодаря хлорофиллу из СО2 за счет энергии солнечного света, не могли выходить за пределы хлоропластов, хлорофилл всегда находится в комплексе с пигментом-антиоксидантом каротином и с другими пигментами из группы каротиноидов. Молекулярный кислород используется в энергетическом обмене животных и растений только через цепочку очень точно организованных ферментативных реакций и благодаря ферментам, в молекулах которых присутствуют ионы металлов, способных к быстрым окислительно-восстановительным реакциям. Углерод и водород, содержащиеся в пищевых продуктах, окисляются до СО2 и Н2О, и генерируемая при этом энергия обеспечивает все синтезы в клетках и тепловой режим нашего тела. На первом этапе этого сложного процесса происходит связывание кислородных молекул воздуха при дыхании гемоглобином крови. В эритроцитах главный белок является комплексом глобина и гема, пигмента, содержащего атом железа в активной восстановленной форме Fe2+. Гем связывает кислород слабой водородной связью, чтобы легко отделить его в тканях, заменив на СО2. Разные варианты гемоглобинов существуют у всех животных, от простейших до человека. В тканях кислород гемоглобина связывается множеством окислительных ферментов, которые способны расщеплять О2 на два О и использовать его в разных реакциях синтеза и распада до конечных воды и углекислого газа. Однако такие реакции не проходят с абсолютной точностью. Могут случаться ошибки, в результате которых атомарный кислород и недостроенные молекулы, например ОН, называемые свободными радикалами, не связаны с активными группами ферментов. Эти супероксидные радикалы, имея свободный электрон, быстро реагируют с любыми соседними молекулами, белками, РНК, ДНК или жирными кислотами, меняя их структуру и свойства. При взаимодействии атомарного кислорода с водой образуется перекись водорода Н2О2, которая также имеет свойства свободного радикала. Свободные радикалы кислорода могут быть ошибками окислительных реакций в большинстве клеток. Однако в некоторых клетках, например в лейкоцитах, макрофагах и других, объединяемых в группу фагоцитов, свободные радикалы генерируются для уничтожения проникших в организм бактерий и вирусов и для быстрого окисления и разрушения любых чужеродных частиц. Таким образом, свободные радикалы выполняют полезную функцию в иммунных реакциях. Подсчитано, что от 1 до 3% вдыхаемого человеком кислорода превращается в процессах метаболизма в свободные кислородные радикалы. Избыток фагоцитарных клеток, которые скапливаются в местах воспалительных процессов, может сопровождаться перепроизводством перекиси водорода, вызывая повреждение тканей. Некоторые формы артрита суставов возникают именно таким образом. Попытки полностью насытить ткани антиоксидантами могут ослаблять иммунные реакции, но облегчать остроту артрита или полиартрита.

Антиоксиданты в природе

Свободные радикалы генерируются некоторыми клетками печени для процессов детоксификации инородных растворенных веществ, включая лекарственные. Детоксификация каких-то постоянно возникающих в организме вредных продуктов, например аммония, осуществляется специфическими ферментами. Но если в кровь попадает какой-либо необычный токсин, его окисление, как начальная стадия детоксификации, возможно лишь свободными радикалами. Поскольку свободные радикалы постоянно образуются в организме не только как ошибки окислительных процессов, но и для некоторых функций, то эволюция обеспечила функциональные клетки необходимой защитой, тоже в основном ферментативной. Во всех клетках и в тканевых жидкостях есть фермент супероксиддисмутаза, который быстро превращает свободные кислородные радикалы в перекись водорода. Два других фермента, каталаза и пероксидаза, превращают перекись водорода в воду и молекулярный кислород, поэтому считаются защитными. Ферменты каталаза и пероксидаза катализируют удаление перекиси водорода по следующему типу:

2Н2О2 = 2Н2О + О2

и

КН2 + Н2О2 = К + 2Н2О.

Аналогичных реакций очень много, и существуют десятки разных металлосодержащих ферментов, которые также способны быстро разрушать свободные радикалы кислорода, перекиси и гипероксиды. Ученые пытаются создать эффективные антиоксидантные лечебные препараты, пробуя воссоздавать для этого лишь активные группы таких ферментов без их белкового носителя. В этом случае препарат не будет разрушаться в пищеварительной системе. В клетках существуют особые органеллы пероксисомы размером около 0,5 мк в диаметре. Ферменты, разрушающие свободные радикалы кислорода и молекулы перекиси водорода, находятся в основном в пероксисомах, локализуясь в определенной конфигурации. Митохондрии, в которых происходит образование свободных радикалов кислорода, имеют размеры от 0,5 до 1 мк. В многочисленных ячейках митохондрий содержатся десятки разнообразных ферментов энергетического обмена. Митохондрии, возникшие в эволюции из хлоропластов растений, имеют автономную генетическую систему и размножаются независимо от клеточных делений. Взаимоотношение клеток и их митохондрий можно охарактеризовать как симбиоз. Иммунокомпетентные клетки, лимфоциты и макрофаги, имеют в своей цитоплазме наибольшую концентрацию митохондрий, и свободные радикалы необходимы для их «санитарных» и защитных функций.

В организме человека есть антиоксиданты, которые способны «гасить» свободные радикалы и без катализа, путем их химического связывания. Это – восстановленный глютатион, альфа-токоферол и аскорбиновая кислота. Некоторые антиоксиданты поступают с пищей. Это не только витамины Е и С, но и флавоноиды, обширный класс фенолсодержащих пигментов. В составе флавоноидов имеется много гидроксильных групп и свободных валентностей, благодаря которым они быстро связывают свободные радикалы кислорода. Однако флавоноиды выполняют эту функцию в крови и в клеточных средах, не проникая в цитоплазму к митохондриям. Процианидин красного вина относится к группе флавоноидов.

    Аллергология
    Анализы
    Андрология
    Гастроэнтерология
    Гематология
    Гинекология
    Дерматология
    Кардиология
    Косметология
    ЛОР
    Неврология
    Нефрология
    Офтольмология
    Педиатрия
    Процедурный кабинет
    Ревматология
    Сексопатология
    УЗИ
    Урология
    Хирургия
    Эндокринология
 

Карта сайта №1Карта сайта №2Карта сайта №3