Витамин Е – токоферол обеспечивает защиту клеточных мембран от кислородных радикалов

Витамин Е был открыт не при изучении патологий, связанных с диетой человека, а в опытах на животных, проводившихся в 1915 – 1925 гг. Использование диет, в которые включались очищенные белки, жиры, углеводы и известные к тому времени витамины, показывало, что хотя лабораторные животные и сохраняли свою жизнедеятельность, их размножение прекращалось. У них наблюдалось недоразвитие и женских и мужских гормональных половых циклов. Это позволило предположить, что существует особый фактор антистерильности, который был назван витамином Х. Лишь в 1936 г. этот «фактор антистерильности» удалось выделить из жира зародышей пшеницы. Его общая формула была достаточно сложной – С29Н50О2, и он получил название «альфатокоферол» (от греч. токос – рождение). Симптомы дефицита витамина Е у человека изучались в течение многих лет, и проявлялись они в самых разных патологиях. У новорожденных детей дефицит токоферола вел к анемии, связанной с легким повреждением оболочек эритроцитов, к слепоте, к атрофии мышц и ряду неврологических аномалий. Только к середине 1950-х годов установилось понимание того, что важность витамина Е заключается в его свойствах сильного антиоксиданта. Альфа-токоферол, как жирорастворимое вещество, пропитывает клеточные оболочки и защищает находящиеся в их составе полиненасыщенные жирные кислоты от повреждений свободными радикалами. Витамин С тоже антиоксидант, но его восстановительные способности важны для определенных реакций ферментов, образующих поперечные связи в коллагеновых волокнах. Витамин Е – более универсальный антиоксидант, он защищает клеточные мембраны разных тканей от свободных радикалов. Существует несколько форм токоферолов: альфа, бета, гамма, дельта. Наиболее эффективен альфа-токоферол. Источниками витамина Е в диете человека являются натуральные растительные масла, орехи, овощи, жиры молока, рыбий жир и в меньшей степени другие животные жиры. Жир из зародышей пшеницы наиболее богат токоферолом – 215 мг на 100 г. Поэтому хлеб из цельной муки – хороший источник токоферола. Как витамин токоферол рекомендуется в дозах 15 мг в день для взрослых мужчин. Женщинам и детям требуются меньшие дозы.

Приверженцы свободнорадикальной теории старения и использования различных антиоксидантов в экспериментах по продлению жизни неизбежно обратили внимание и на витамин Е. Применение увеличенных доз аскорбиновой кислоты, именно как антиоксиданта, для возможного продления жизни привело и к попыткам использования в тех же целях витамина Е. Мегадозы витамина С стали принимать под влиянием авторитета Лайнуса Полинга. Появление мегадоз витамина Е не с чьим именем не связано. Положительные результаты серии экспериментов по влиянию токоферола на продолжительность жизни нематод, ротифер, дрозофил и некоторых других простейших животных давали повод поверить, что такой же эффект можно получить и для человека. В середине 1970-х годов небольшие биотехнологические компании начали производить капсулы с синтетическим токоферолом, сначала по 100 мг, затем по 200, 400, 800, 1000 мг, а иногда и больше. Синтетический альфа-токоферол продавался и в виде порошка по 100 и 300 г в бутылочных упаковках. Поступили в широкую продажу и смеси витамина Е и С. По сообщению журнала «Newsweek» (31 мая 1993 г.), продажа мегадоз витамина Е только в США достигла в 1992 г. 392 млн долларов. Поскольку витамин Е растворим в жирах, его стали широко использовать в косметических продуктах, обещая омоложение кожи. В течение 20 лет население почти всех западных стран поглощало витамин Е в огромных количествах, хотя никаких клинических испытаний его целительных свойств не проводились. Первые клинические проверки действия мегадоз альфа-токоферола начались лишь в 1997 г., и к 2004 г. в различных институтах было проведено 19 таких испытаний, в которых приняли участие 135 967 человек. Доклад по их итогам, сделанный на заседании Американской ассоциации болезней сердца 10 ноября 2004 г., привлек внимание многих западных средств массовой информации [17]. Обобщенные результаты этих многолетних клинических испытаний показали, что увеличение ежедневных доз витамина Е до 200 мг не оказывало заметного положительного или отрицательного действия. Однако дальнейшее увеличение доз до 400 или 800 мг приводило к росту смертности от разных причин, иногда на 10%. Было подсчитано, что на каждый миллион человек, принимавших под влиянием рекламы мегадозы токоферола, ежегодно умирало 9 тыс. именно от передозировки этого витамина. В лондонской газете «Таймс» 11 ноября 2004 г. была опубликована большая статья «Витаминная стимуляция, которая может вызвать раннюю смерть» [18]. Научный отчет о проведенном метаанализе результатов испытаний и о росте смертности от всех болезней из-за приема высоких доз витамина Е был опубликован в 2005 г. [19]. Организм человека приспособился в процессе эволюции к переработке лишь определенных количеств токоферола. В печени имеются особые клетки, резервирующие токоферол для регулирования его концентрации в крови на определенном уровне. Как жирорастворимое вещество токоферол переносится к оболочкам клеток теми же липопротеиновыми хиломикронами, которые транспортируют по кровотоку холестерин и триглицериды. Ежедневное потребление чрезмерных доз витамина Е приводит к постоянному переполнению резервных клеток и к их разрушению. Это было доказано электронной микроскопией на экспериментальных животных. Теории о том, что витамин Е может уменьшать риск рака предстательной железы, не подтвердились в клинических испытаниях, проведенных в 2004 – 2008 гг. Британская служба здравоохранения выпустила листовки, в которых беременным женщинам рекомендовалось воздерживаться от капсул и таблеток с мегадозами витамина Е. Однако в 2008 – 2009 гг. капсулы с мегадозами токоферола в 400, 800, 1 000 и даже 2 000 мг все еще продавались в Англии в магазинах здоровья и в аптеках. Предприятия по производству токоферола продолжают работать и получать большие прибыли. Широкая реклама мегадоз витамина Е переместилась в Россию, Украину и в другие страны СНГ.

Можно ли увеличить активность ферментативных антиоксидантов?

Ферментативные системы по быстрой нейтрализации свободных кислородных радикалов (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, глютатионпероксидаза и др.), которые являются универсальной и главной обороной тканей от любых перекисных соединений, обычно содержат в составе своих активных групп ионы металлов: железа, меди, марганца, цинка или селена. Антиоксиданты в составе пищи проявляют свое действие в более специализированных функциях. Однако ферментативные антиоксиданты нельзя использовать в капсулах или таблетках для орального применения. Усилить их действие можно лишь стимуляцией синтеза в клетках. Возможность трансгенных манипуляций, появившаяся сравнительно недавно, привела к экспериментальным попыткам внедрения в геномы экспериментальных животных дополнительного числа генов, которые регулируют синтез ферментов-антиоксидантов. В этом случае, как ожидается, можно уменьшить уровень повреждений клеточных структур свободными радикалами. Подобные опыты пока возможны лишь на простейших животных. У мушек дрозофил, в геном которых было внедрено по три дополнительные копии генов антиокислительных ферментов, процессы защиты от образования перекисей усиливались. Такие популяции трансгенных мух отличались большей активностью, и продолжительность их жизни возрастала на 20 – 30% [20]. Однако экспериментальное создание трансгенных мышей с резко (в 2 – 5 раз) увеличенным уровнем супероксиддисмутазы не привело к продлению жизни животных. Некоторые мыши с повышенным синтезом этого фермента умирали раньше контрольных [21]. Это свидетельствует о том, что продолжительность жизни мышей зависит от очень многих факторов. Увеличение концентрации одного фермента лишь нарушает установившееся в эволюции равновесие физиологических процессов. Та же группа ученых, продолжая в течение нескольких лет изучать различные процессы у мышей, обладающих вдвое более интенсивной нейтрализацией свободных радикалов именно в митохондриях, показала, что в этом случае и у молодых, и у старых животных снижается уровень окислительного повреждения липидных структур и уменьшается общий «окислительный стресс». Однако это не влияло на продолжительность жизни и спектр возрастных патологий. Существует видовая специфичность продолжительности жизни, которая сформировалась в процессе эволюции и отбора. Свободные радикалы, несомненно, являются лишь одним из множества факторов, с помощью которых осуществлялся контроль столь кардинального процесса, как старение индивидуальных особей разных видов животных.

Геронтологические советы по антиоксидантам

Основной геронтологический совет по антиоксидантам состоит в том, что ожидать от пищевых антиоксидантов исцеления от старости не следует. Овощи, фрукты и некоторые растительные масла, богатые антиоксидантами, являются частью полноценной диеты, которая, безусловно, способствует сохранению здоровья и в молодом, и в старом возрасте. Но они не являются геропротекторами, способными увеличить максимальную для человека продолжительность жизни. Травоядные млекопитающие животные потребляют ежедневно в сотни раз больше растительных антиоксидантов (флавоноидов, катехинов, витаминов, полифенолов, антоцианов и др.), чем хищники, но между ними нет заметной разницы в средней продолжительности жизни. Полевые грызуны имеют в своей растительно-зерновой диете значительно больше антиоксидантов, чем летучие мыши, но живут два-три года. Летучие мыши, питающиеся в основном насекомыми, могут жить 30 – 40 лет, имея более интенсивный метаболизм. Эти различия определялись отбором. Полевым грызунам нужно сохранять потомство быстрым размножением. У них слишком много врагов. Летучим мышам хищники не страшны. Безопасную нишу нашли для себя в Антарктике пингвины, которые живут намного дольше перелетных птиц, хотя потребляют значительно меньше антиоксидантов. Продолжительность жизни людей также установилась в процессе эволюции не колебаниями в уровне свободных радикалов, а варьированием множества систем восстановления повреждений, прежде всего генетических систем. Именно поэтому зародышевые клетки, которые делятся из поколения в поколение в течение миллионов лет, обеспечены множеством разных систем восстановления структуры ДНК. Антиокислительные способности этих клеток создаются ферментами, а не флавоноидами или витаминами. Антиокислительные ферменты, как я уже говорил, содержат ионы металлов в своей активной группе. Быстрый переход этих ионов из восстановленного состояния в окисленное является главным механизмом защиты от свободных радикалов. Ионы меди переносятся к клеткам и тканям с помощью синтезируемого в печени белка серулоплазмина (ceruloplasmin), который, таким образом, является очень важным компонентом защиты от свободных радикалов. Каждая молекула серулоплазмина содержит 6 атомов меди, и этот белок переносит через плазму крови 90% ионов меди. Концентрация серулоплазмина в крови снижается при старении, и одновременно с этим снижается в тканях активность антиокислительных ферментов [22]. Мегадозы витамина С тоже снижают концентрацию в крови серулоплазмина.

Свободные радикалы кислорода в небольших количествах могут появляться как ошибки окислительных процессов. Однако кислородные радикалы также активно генерируются в митохондриях для выполнения важных функций. В составе иммунокомпетентных клеток есть, например, особые Т-лимфоциты, или «клетки-убийцы» (cytotoxic, or killer cells), которые способны узнавать «чужие» или патологически изменившиеся клетки в тканях и убивать их. Например, если в какую-либо клетку тела проник вирус, то «клетка-убийца» прикрепляется к ней и разрушает ее вместе с вирусом, защищая организм от инфекции. Для уничтожения инфицированной клетки используются кислородные радикалы и протеолитические ферменты. Избыток антиоксидантов в этом случае может лишь затруднить и замедлить удаление инфицированных клеток. Это относится и к процессам защиты тканей от раковых клеток. В генетическом аппарате человека особенно много генов, предохраняющих клетки от перерождения их в раковые. Особое значение имеет в этом процессе ген р53, называемый «убийцей рака» (the cancer killer). Он останавливает развитие опухолей, обеспечивая самоубийство клеток, которые начинают терять свою специализацию [23]. Самоубийство клеток, или апоптозис (apoptosis), распространено в любых тканях, включая нервные. Морфогенез и самообновление тканей невозможны без процессов апоптозиса. Эти процессы происходят не только при развитии, но и при старении (инволюция тимуса, атрофические процессы, происходящие при менопаузе у женщин и др.). Генерация свободных радикалов кислорода является частью апоптозиса. Вмешательство в эти очень сложные, но вполне нормальные процессы с помощью массивных доз антиоксидантов, особенно синтетических, может оказаться скорее вредным, чем полезным.

Физическая активность, как известно, стимулирует все окислительные процессы и соответственно генерацию свободных радикалов в тканях. Для животных и растений, не имеющих систем для поддержания постоянной температуры, окислительные процессы усиливаются при ее повышении. Защита от окислительных повреждений во всех таких случаях обеспечивается продукцией разнообразных белков, которые в недавнем прошлом называли «белками от теплового шока» (heat shock proteins), а в последнее время – «белками от стресса» (stress proteins). Эти белки тоже защищают клеточные структуры от свободных радикалов кислорода. В пожилом возрасте интенсивный окислительный обмен, непосредственно связанный с физической активностью людей, не сокращает продолжительность жизни, как это могло бы следовать из постулатов свободнорадикальной теории старения, а, наоборот, способствует ее продлению. Происходит это благодаря тому, что повышенная физическая активность людей пожилого возраста приводит к усиленному образованию «белков от стресса», что защищает клетки от повреждений свободными радикалами [24].

Антиоксиданты, которые присутствуют в пищевых продуктах, поступают в организм равномерно, по мере переваривания пищи. Если принимать повышенные дозы тех же флавоноидов в форме таблеток или капсул, то концентрация их в крови может расти быстрее и достигать больших величин. Этот рост не будет сопровождаться более интенсивным поступлением антиоксидантов в клетки разных тканей. Избыток водорастворимых антиоксидантов просто удаляется через почки, а жирорастворимых – через образование желчи. Мы легко можем наблюдать это по выделению с мочой, например, пигментов-антиоксидантов, содержащихся в свекле. Избыточный токоферол (как и избыточный холестерин) не всасывается полностью в кишечнике и удаляется с остатками непереварившейся пищи.

Наличие в красном вине флавоноидов-антиоксидантов никоим образом не отменяет рекомендации пить его в очень умеренном количестве. В той же статье «Французский парадокс», с которой я начинал обсуждение проблемы, в частности, говорится: «Даже если красное вино действительно защищает от сердечнососудистых заболеваний, что убедительно пока не доказано, мы воздерживаемся от рекомендаций применять вино для этой цели. Следует помнить, что у французов очень высока частота цирроза печени, рака печени и некоторых других форм рака» [1]. Следует также помнить, что алкоголь, попадая в кровь, быстро окисляется в тканях, стимулируя выделение энергии. Этим объясняется его согревающее действие. Однако широкая пропаганда красного вина как основной причины существования «французского парадокса» и экспериментальные исследования, которые пытались связать этот парадокс с конкретным компонентом – ресвератролом, неизбежно привели к желанию фармацевтических компаний заработать на этом, наладив производство синтетического ресвератрола и его возможных аналогов как специфических препаратов против старения. Группа крупных фармацевтических фирм США создала специализированный филиал «Sirtris», который в настоящее время уже рекламирует серию препаратов для борьбы с болезнями старения. Журнал «Fortune» недавно предсказывал: «Человечество в течение тысячелетий мечтало о лекарствах, которые могли бы продлить жизнь. “Сиртрис”, возможно, не справится еще с реализацией этой мечты. Но само существование такой компании показывает, что продление жизни превратилось теперь в обычную задачу фармацевтической индустрии. Мечта людей будет осуществлена в течение нескольких десятилетий» [25]. Ресвератрол в настоящее время широко продается в разных странах в магазинах здоровья и через Интернет.

Ферменты-антиоксиданты, судя по сравнительным биохимическим исследованиям, могут обеспечивать вариации видовой продолжительности жизни, но лишь в результате длительной эволюции и отбора. В своем обстоятельном аналитическом обзоре Ричард Катлер (Richard Cutler) проследил, что активность супероксиддисмутазы у грызунов и у приматов положительно коррелирует с их видовой продолжительностью жизни. У человека, имеющего максимальную среди приматов продолжительность жизни, активность этого фермента в печени в два раза выше, чем у шимпанзе, горилл или лемуров [26]. Такая же корреляция была обнаружена и у птиц с разной продолжительностью жизни. У долгоживущих животных активность антиокислительных ферментов особенно высока в клетках мозга. В эволюции животных и растений равновесие между полезными и необходимыми функциями свободных радикалов и их способностью повреждать биологические структуры формировалось в течение сотен миллионов лет. Возникли эффективные и многообразные системы защиты, специфичные для разных тканей. Грубое вмешательство в это равновесие может дать в основном лишь отрицательный эффект. Подводя недавно итоги многолетним исследованиям в этой области, британский биохимик Давид Бендер (David Bender) отмечал: «На молекулярном уровне имеются обоснованные теории для объяснения того, каким образом повреждения свободными радикалами могут вести к раку и к сердечно-сосудистым болезням и как антиоксиданты могут обеспечить защиту. Однако результаты клинических испытаний витамина Е или бета-каротина были разочаровывающими. Многие из этих испытаний показали повышенную смертность среди людей, которые принимали защитные антиоксидантные добавки. Это уже “антиоксидантный парадокс”» [27]. Продлить жизнь антиоксидантами можно, но только в результате эволюционных процессов, происходящих путем отбора в течение сотен тысяч и миллионов лет. Системы улучшенной защиты тканей от свободных радикалов должны быть встроены в структуру клеток и в их метаболизм.

Литература

1. Leake D. The French Paradox // The Biochemist. 1995. February/March. P. 12.

2. Yudkin J. S., Stanner S. Eating for a Healthy Heart: Explaining the «French Paradox». London: BBC Books, 1996. 166 p.

3. Procyanidins may be the factor behind red wine’s cardioprotective effect // Nature. 2006. Vol. 444. P. 566.

4. Harman D. Aging: a theory based on free radicals and radiation chemistry // Journal of Gerontology. 1956. Vol. 2. P. 298 – 300.

5. Harman D. Role of free radicals in mutation, cancer, aging and the maintenance of life // Radiation Research. 1962. Vol. 16. P. 753 – 763.

6. Harman D. A biological clock: the mitochondria? // Journal of American Geriatric Society. 1972. Vol. 20. No. 4. P. 145 – 147.

7. Food and Agriculture Organization of the UN: Production Yearbook 2002. P. 169 – 170.

8. Григоров Ю. Г., Козловская С. Г., Семесько Т. М., Петцке К. Ю. Антиоксиданты в питании людей старческого возраста в регионах с различным уровнем долгожительства // Проблемы старения и долголетия. 1996. № 3 – 4. С. 203 – 208.

9. Комаров Л. В. Проблема радикального увеличения продолжительности жизни // Проблемы долголетия / Ред. В. В. Алпатов. Москва: Изд-во АН СССР, 1962.

10. Эмануэль Н. М., Обухова Л. К., Смирнов Л. Д., Бунто Т. В. Эффект увеличения продолжительности жизни в эксперименте // Доклады АН СССР. 1976. Т. 226. С. 961 – 963.

11. Bezlepkin V. G., Sirota N. P., Gaziev A. I. The prolongation of survival in mice by dietary antioxidants. Mechanisms of Ageing and Development, 1996, Vol. 92. P.227 – 234.

12. Skulachev V. P. et al. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach // Biochimica et Biophysica Acta. 2009. No. 5. P. 437 – 461.

13. Plotnikov E. Y. et al. New-generation Skulachev ions exibiting nephroprotective and neuroprotective properties // Biochemistry (Moscow). 2010. Vol. 75. P. 145 – 150.

14. Жить долго и умереть молодым: Ученые нашли способ отменить механизм старения // Новая газета. 2008. 29.09. С. 13.

15. Эликсир молодости – его уже готовят в российских лабораториях // Аргументы и Факты. 2009. № 49. С. 57.

16. Cao G., Alessio H., Cutler R. Oxygen-radical absorbance capacity assay for antioxidants // Free Radicals Biology and Medicine. 1993. Vol. 14. P. 303 – 311.

17. Vitamin E is challenged // The New York Times. 2004. November 11.

18. The vitamin boost that could cause early death // The Times (London). 2004. November 11. P. 11.

19. Miller E. et al. Meta analysis: high dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Annals of Internal Medicine. 2005. Vol. 142. P. 37 – 46.

20. Orr W. C., Sohal R. C. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster // Science. 1994. Vol. 236. P. 1128 – 1130.

21. Huang T. T., Carlson E. J., Gillespie M., Epstein Ch. J. Ubiquitous overexpression of CuZn superoxide dismutase does not extend life span in mice // Journal of Gerontology: Biological Sciences. 2000. Vol. 55A. No. 1. P. B5 – B9.

22. Semsei I., Jeney F., Fulop T. Effect of age on the activity of ceruloplasmin of human blood // Archives of Gerontology and Geriatrics. 1993. Vol. 17. P. 123 – 130.

23. Lowe S. W., Lin A. W. Apoptosis in cancer // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. P. 485 – 495.

24. Simar D. et al. Physical activity modulates heat shock protein-72: Expression and limits oxidative damage accumulation in a healthy elderly population aged 60 – 90 years // Journal of Gerontology: Medical Sciences. 2007. Vol. 62A. P. 1423 – 1419.

25. How resveratrol may slow aging // Fortune. 2007. February 5. P. 57 – 61.

26. Cutler R. Antioxidants, Aging and Longevity // Free Radicals in Biology. Vol. VI. New York: Academic Press, 1984. P. 371 – 428.

27. Bender D. A. The antioxidant paradox // The Biochemist. 2006. October. P. 9 – 12. 28 Darnell D. et. al. Molecular Cell Biology. N. 4. Scientific American Books, 1986. P. 173.