Метаболизм холестерина. Существует ли «хороший» холестерин?

Молекулы холестерина могут синтезироваться почти всеми клетками из более простых органических компонентов белкового и углеводного обмена. Однако для очень сильно специализированных клеток, например нейронов мозга и ряда других, холестерин, синтезируемый в печени, доставляется кровью в готовом виде. Холестерин нерастворим в воде, и его циркуляция через кровь осуществляется особыми липопротеиновыми носителями сферической формы – хиломикронами. Молекулы холестерина находятся внутри такого микрошарика в жировом растворе в смеси с токоферолом, или витамином Е. Шарик-хиломикрон имеет оболочку, состоящую из белков и лецитина. На поверхности клеток, например нейронов, есть особые белки-рецепторы, которые, взаимодействуя с поверхностной белковой молекулой хиломикрона, включают особый процесс поглощения всего хиломикрона клеткой – эндоцитоз. Все такие процессы происходят динамически, как самообновление. Хиломикроны, образуемые в печени, доставляются к клеткам других тканей; хиломикроны, которые возникают в клетках этих тканей, удаляются из них путем экзоцитоза и поступают в кровь. Согласно современным теориям, хиломикроны, которые образуются в печени и усваиваются в тканях посредством эндоцитоза, являются более крупными (от 400 до 450 ангстрем), тогда как хиломикроны, которые образуются в других тканях для экзоцитоза, имеют значительно меньшие размеры (от 200 до 240 ангстрем). Позднее были обнаружены еще более мелкие хиломикроны (100 – 125 ангстрем). Самые крупные хиломикроны принято называть липопротеинами с очень низкой плотностью (VLDL), хиломикроны среднего размера – липопротеинами с низкой плотностью (LDL) и мелкие частицы – липопротеинами с высокой плотностью (HDL). Каждая частица LDL содержит от 1 000 до 1 500 молекул холестерина. Предположения о том, что уровень холестерина в крови коррелирует с риском развития атеросклероза, первоначально строились на зависимости частоты сердечно-сосудистых болезней от характера диеты. Однако существование такой зависимости было подвергнуто достаточно убедительной критике. Нужны были прямые доказательства. Одним из таких доказательств считалось то, что холестерин действительно содержится в атеросклеротических бляшках внутри артерий. Происхождение этого холестерина связывали прежде всего с крупными хиломикронами. В крупных хиломикронах отношение внутреннего объема к поверхности липидно-белковой оболочки значительно выше, чем в мелких. Это простая геометрия. При наличии турбулентности в крови, вызываемой сокращениями сердечной мышцы, крупные хиломикроны лопаются под давлением легче, чем мелкие. Находящийся в них холестерин, как нерастворимое в воде вещество, оседает на внутренней поверхности стенок артерий. Этот процесс происходит в незначительном объеме постоянно. Организм и человека, и животных к этому приспособился. Лимфоциты и макрофаги в крови постоянно очищают стенки сосудов от холестерина и нерастворимых в воде жиров (триглицеридов). Однако одна из теорий возникновения атеросклероза предполагает, что холестериновые частицы на поверхности стенок сосудов являются начальной стадией развития атеросклеротической бляшки. Эта теория не очень убедительна, и она всего лишь одна из многих. Непонятно, например, почему в таком случае атеросклероз развивается лишь в пожилом возрасте и при этом не у всех. Атеросклероз может развиваться и у людей с низким уровнем холестерина. Тем не менее возникло предположение, что особо опасен для сердечно-сосудистой системы лишь холестерин в крупных хиломикронах, VLDL. Менее опасен LDL, тогда как холестерин из мелких хиломикронов, HDL, вообще не является фактором риска атеросклероза. Для простых людей, не понимающих тонкостей физиологии, холестерин из VLDL и LDL был обозначен как «плохой», тогда как холестерин из мелких липопротеиновых частиц HDL назвали «хорошим». Предполагалось также, что крупные хиломикроны с липопротеинами низкой плотности образуются в печени для доставки их к тканям, тогда как мелкие хиломикроны образуются в других тканях и переносятся к печени, которая перерабатывает их в желчные кислоты и удаляет из организма. Главный вывод этой теории состоял в том, что вредит здоровью высокое содержание VLDL и LDL, а высокое содержание HDL, наоборот, является полезным. Поэтому рекомендовано было снижать уровень только «плохого» холестерина. В связи с этим определение общего холестерина в крови теряло смысл. В США перешли на дифференцированный анализ «хорошего» и «плохого» холестерина, что требует более сложной и дорогой аппаратуры. Тем не менее определение этих фракций стало практически обязательным для всех граждан старше 20 лет. В Великобритании больницы и поликлиники национального здравоохранения продолжают определять уровень лишь общего холестерина. В действительности существует не три, а значительно больше разновидностей хиломикронов по размерам с многочисленными переходными формами.

Три главных типа липопротеиновых частиц с холестерином, циркулирующие в крови. Крупные и средние частицы доставляют холестерин из печени в ткани. Мелкие выносят холестерин из тканей в печень.

Холестериновые болезни

Нобелевская премия по медицине 1985 г. была присуждена двум американским ученым – Майклу Брауну (Michael Brown) и Джозефу Голдштейну (Joseph Goldstein) «за открытие природы регулирования метаболизма холестерина у человека». Эти ученые, работавшие в Техасском университете в Далласе, изучали, в основном в 1970-х годах, генетический контроль поступления холестерина из крови в клетки путем эндоцитоза. Именно они открыли существование белков-рецепторов на поверхности клеток, к которым прикрепляется липидно-холестериновый хиломикрон. Разные типы хиломикронов специфически связываются с определенными типами клеток. Если клетки уже получили нужное количество холестерина, рецепторы на их поверхности временно отключаются. Все эти процессы достаточно сложны, и в них принимают участие многие дополнительные системы. Существует очень редкая аномалия, при которой у человека дефективны гены, регулирующие синтез рецепторов холестерина. Если у новорожденного в геноме оказалось два таких дефективных гена, один от матери, другой от отца, то есть возникла гомозиготность по данной аномалии, то ткани новорожденного, которым требуется холестерин, образуемый в печени, не обладают способностью к его эндомитозу, то есть к поглощению. Эта генетическая болезнь неизлечима, человек умирает, не достигнув 20 лет, частично от отложений холестерина в разных органах и в артериях и частично от функциональных расстройств. Значительно чаще встречаются случаи гетерозиготности такой аномалии, когда от одного из родителей ребенок получает нормальный ген, регулирующий синтез рецепторов холестерина, а от другого – дефективный. В этом случае в оболочках клеток не хватает рецепторов, чтобы связывать и втягивать в клетки эндоцитозом все те холестериновые хиломикроны, которые образуются в печени. В циркуляции возникает избыток холестерина, триглицеридов, лецитина и других компонентов хиломикронов. Соответственно большая часть крупных хиломикронов лопается в артериях и выделяемые в кровоток триглицериды и холестерин не успевают «счищаться» макрофагами и лимфоцитами, что ведет к раннему развитию атеросклероза, общего ожирения, болезням сердца и к другим аномалиям. Эта генетическая болезнь получила название гиперхолестеринемия. Она диагностируется у 0,2% людей в западных странах, то есть у одного человека на каждые 500. При этом заболевании применение лекарств для активной ингибиции синтеза холестерина в печени, безусловно, необходимо. Заслугой Брауна и Голдштейна является то, что они определили гиперхолестеринемию как генетическую болезнь, которая отсутствует у большинства людей. Однако «демонизация» холестерина и страх перед высокими концентрациями его в крови возникли задолго до открытия генетической природы этой сравнительно редкой аномалии. Активная терапия по снижению уровня холестерина была начата с конца 1960-х годов. Применявшиеся методы и средства были мало эффективны, так как разрабатывались для задержки адсорбции холестерина, поступавшего с пищей. В тот период было распространено убеждение, что избыток холестерина можно ликвидировать диетой.

Холестерин в диете и холестерин в крови. Отсутствие прямой связи

В 1970-х и в 1980-х годах выходило множество книг с диетами, которые, по утверждениям авторов, обеспечивали снижение уровня холестерина в крови. Наиболее знаменитым был бестселлер Роберта Ковальского «8-недельное холестериновое лечение. Как снизить холестерин в крови на 40% без лекарств» [12]. Эта книга, изданная в 1987 г., продержалась в списке бестселлеров 115 недель, побив все прежние рекорды. Ее переиздавали много раз. Автор сам страдал от гиперхолестеринемии, которую унаследовал от отца. К 40 годам он перенес два инфаркта и две операции по замещению артерий. Не будучи врачом, он сам разработал для себя и рекомендовал другим жесточайшую низкохолестериновую диету, исключавшую яйца, масло, сыр и многие другие животные продукты. Бекона, по его словам, «следует избегать как отравы», а в яйцах использовать только белок. В результате он снизил свой общий холестерин с 284 мг на децилитр крови до 169. Однако, соблюдая диету, Ковальский одновременно принимал большое количество никотиновой кислоты, или ниацина – витамина В3, дефицит которого ведет к пеллагре. В больших дозах ниацин ингибирует синтез холестерина в печени. Однако в тех дозах, которые принимал Ковальский, ниацин действует и на обмен других липидов и может оказаться токсичным. У Ковальского нашлось много последователей, в то время статины еще не вошли в медицинскую практику. Успех первой книги привел к написанию новых: «Cholesterol and Children», «The Blood Pressure Cure» и др. Все они становились бестселлерами. Неожиданно 9 ноября 2007 г. Роберт Ковальский скончался с диагнозом «легочная аневризма» [13]. Ему было 65 лет. Его отец, имевший тот же генетический синдром, умер примерно в том же возрасте.

Крупное куриное яйцо содержит от б до 8 г белка и от 5 до 7 г жиров, из которых только 2 г являются ненасыщенными. Один желток такого крупного содержит 400 – 440 мг холестерина.

В Европе, с ее давно установившимися традициями кулинарии, американские антихолестериновые диеты не имели успеха. Здесь такие проблемы не решаются, как в США, на уровне парламентских или правительственных комиссий. В США, при отсутствии исторически сложившихся национальных диет, государственные учреждения издают различные инструкции, часто противоречащие друг другу. В 1985 г. американский Национальный институт здоровья совместно с Американской ассоциацией по лечению болезней сердца принял достаточно жесткие рекомендации по диете для американцев. Они включали потребление только обезжиренного молока, обезжиренных сыров и уменьшение потребления яиц до двух в неделю. Ограничения на потребление жиров распространялись и на детей с двухлетнего возраста. У этих рекомендаций было много критиков [14].

Неожиданное замешательство в кампании американской медицины против богатых холестерином продуктов произошло в конце марта 1991 г. Авторитетный медицинский журнал, издаваемый в Бостоне и предназначенный для широкого круга врачей-практиков, опубликовал статью профессора Фреда Керна (Fred Kern), известного специалиста по гастроэнтерологии. Статья вышла под заголовком: «Нормальный уровень холестерина в плазме крови у 88-летнего мужчины, который съедает 25 яиц в день» [15]. Изложение этой статьи быстро появилось во многих газетах и в сообщениях новостных агентств. Случай был уж слишком необычным. Профессор Керн возглавлял кафедру в Университете Колорадо. В 1990 г. ему сообщили о мужчине, который после смерти жены жил в доме для престарелых в Денвере. Медсестры, по его просьбе, ежедневно покупали ему от 20 до 30 яиц. Он сам варил их всмятку и ел в течение дня в дополнение к остальной пище. По свидетельству его личного врача, он следовал этой практике не менее 15 лет, а по свидетельству друзей – еще дольше. Это был интеллигентный и хорошо образованный человек. Его рост был 187 см, вес 82 кг, и общее физическое состояние оценивалось как «отличное». Почки, сердце и артерии не имели отклонений от нормы. Медицинская карта свидетельствовала о многочисленных измерениях холестерина в крови, и всегда показатели оставались в пределах нормы – от 3,38 до 5,18 миллимоля на литр крови, или 150 – 200 мг на децилитр, что было ниже среднеамериканского уровня. Генетических предпосылок для долгожительства у него не было, его отец умер в 40 лет, мать в 76. Яйцо среднего размера обеспечивает организм 75 ккал, 25 яиц – соответственно 1 900 ккал. В США среднее потребление в 1990 г. составляло 3 600 ккал в день. В каждом желтке содержится от 250 до 300 мг холестерина. Мужчина, которому была посвящена статья, потреблял, таким образом, от 6 250 до 7 500 мг холестерина в день, в 20 раз больше рекомендуемых максимумов. Судя по всему, это даже шло ему на пользу.

Исследователей интересовало, куда идет весь лишний холестерин? Пациент согласился стать на время «подопытным кроликом». В течение двух месяцев ему добавляли в пищу небольшие количества холестерина, меченного радиоактивным углеродом С14, и радиоактивным водородом – тритием. Вместе с ним в опыт включились 11 добровольцев в возрасте от 30 до 60 лет, которые, однако, согласились потреблять не более пяти яиц в день и в течение 18 дней. Это давало им около 1 000 мг дополнительного холестерина сверх нормы. Была также контрольная группа, которая получала обычную диету. В опыте учитывались все фракции холестерина низкой и высокой плотности.

Эритроциты человека. Их прочная оболочка на 23% состоит из холестерина.

Результаты экспериментов показали, что ни у 88-летнего мужчины, съедавшего 25 яиц в день, ни у тех, кто съедал по пять яиц в сутки, не наблюдалось увеличения концентрации холестериновых фракций в крови. По распределению меченого холестерина было установлено, что лишний диетный холестерин снижал на 20% синтез холестерина в печени. Избыточный холестерин в основном перерабатывался в печени в желчные кислоты и выделялся через желчный пузырь в кишечник. У главного пациента, поглощавшего холестерин в немыслимом избытке, больше половины его просто не проходило через стенки кишечника и удалялось из организма вместе с остатками непереваренной пищи. Поскольку холестерин нерастворим в воде, всасывание его в кишечнике – процесс достаточно сложный, включающий образование кишечных хиломикронов, белково-липидных комплексов с гидрофильной оболочкой. Образование таких комплексов регулируется и возможно лишь в определенных пределах. Холестерин, который попал в печень из кишечника, также не поступает в кровь без формирования сложных хиломикронов. Избыточный холестерин выводится через желчный пузырь. Стенка кишечника – это сложный орган для сортировки многих веществ, которые попадают в пищеварительный тракт в избыточном количестве. К ним относится не только холестерин, но и жирорастворимые витамины и минеральные элементы, например кальций. Пищеварительная система не справляется и с перевариванием больших количеств жиров, инулина и пектинов, и они проходят через нее транзитом. Некоторая часть этих веществ перерабатывается микрофлорой толстого кишечника. В организме животных и человека существуют эффективные компенсационные системы на всех уровнях утилизации пищи. Скорость образования липопротеиновых холестериновых хиломикронов VLDL и LDL не зависит от содержания холестерина в еде. Оно определяется активностью ряда ферментов и в норме идет в оптимальном режиме, независимо от диеты. В США к 2001 г. было показано, что уменьшение общенационального потребления яиц никак не повлияло на средние уровни холестерина в крови у населения. Профессор Фред Керн, исследования которого ослабили напряжение антихолестериновой мании в США, вышел в отставку в 1993 г. и умер в 1997-м в возрасте 78 лет.