Появление алкалоидов в истории биосферы

В течение первых трех миллиардов лет существования жизни на нашей планете органических токсинов в природе не существовало. Эволюция жизни в этот период происходила в водной среде, и отработанные продукты обмена, например аммиак, фильтровались через жабры рыб и быстро поглощались одноклеточными водорослями. Токсины начали появляться в природе лишь после выхода растений на сушу, в палеозойскую эру (345 – 280 млн лет назад). Первыми наземными животными были насекомые, личинки которых питались в основном листьями растений. Первые токсические вещества растений, называемые сейчас алкалоидами, появились в эволюции растений исключительно как средство защиты их вегетативных органов от личинок – гусениц насекомых. Бактерий и грибков в наземных биоценозах в тот период было очень мало. Они стали появляться позже при усыхании болот и формировании почвы.

Практически все дикорастущие растения содержат те или иные токсины, защищающие их не только от личинок насекомых, но и от других животных. Эволюционная стратегия растений не требует, чтобы токсины были летальными. Насекомые и животные играют для растений и положительную роль, обеспечивая, например, перекрестное опыление и выделяя углекислый газ, утилизируемый при фотосинтезе. Алкалоиды растений делают их вегетативные органы малопривлекательными или неудобными для поедания. Такой эффект достигается горьким или кислым вкусом, раздражающим слизистые оболочки действием, неприятным запахом или психотропным и наркотическим действием. В течение миллионов лет в растениях появились десятки тысяч различных алкалоидов. Этот процесс идет постоянно, так как и личинки насекомых приспосабливаются к растительным ядам. Термин «алкалоид» не является химическим. Он произошел от арабского слова al-kali, что значит «щелочной». Определением химического состава алкалоидов ученые занялись лишь около 200 лет назад после выделения в чистом виде морфия. Названия алкалоидов были обычно производными от названий содержащих их растений. Применение растительных экстрактов с алкалоидами началось в медицине тысячи лет назад, и главной проблемой было определение дозы. Малые дозы обладали лечебным или стимулирующим действием, а большие могли действовать как наркотики или яды.

Растительные антисептики

В эволюции живого мира появление веществ защиты растений от насекомых опередило защиту наземной флоры от бактерий на много миллионов лет. В первичных болотах уже квакали гигантские лягушки и росли деревья высотой до 30 м, но бактериальная микрофлора, способная расщеплять целлюлозу и лигнин стволов деревьев, еще не появилась. Поэтому падающие в болота стволы деревьев не разлагались бактериями, как это происходит сейчас во влажных тропических лесах, а медленно карбонизировались, превращаясь в угольные пласты. Этот период, продолжавшийся около 100 млн лет, оставил современным людям триллионы тонн лучших угольных пластов – антрацитов, состоящих почти из чистого углерода, часто с отпечатками породивших их растений. Бурые угли появились позднее, когда уже была высока активность бактерий. Алкалоиды растений не могли служить защитой и от бактерий, которые не имеют органов чувств и физиологических систем. Для защиты от бактерий и появившихся позднее вирусов необходимы были биохимические яды с летальным действием. Такие растительные антибактериальные вещества появились в первую очередь для защиты наиболее простых почвенных растений. Изучение этих веществ началось лишь в XX веке. Наиболее известными среди них стали пенициллин, образуемый плесневыми грибками, и стрептомицин, продуцируемый почвенными актиномицетами. У наземных растений защитой от бактерий стали не только токсины, но и реактивный кислород. Антибактериальным действием обладают также смолы и некоторые эфирные масла. Растительные антисептики оказались более радикальными лекарствами, чем алкалоиды. Их использовали в медицине в основном для лечения инфекционных бактериальных заболеваний. Они получили название антибиотиков. В Советском Союзе в 1928 г. профессор Борис Токин предложил для растительных антисептиков более точный термин «фитонциды». Обширные исследования по выделению фитонцидов из разных растений провел в 1946 – 1950 гг. в биохимической лаборатории Никитского ботанического сада в районе Ялты профессор Николай Иванович Нилов, мой первый учитель в области прикладной биохимии. Мое знакомство с этими веществами началось в 1948 г. В то время результаты исследований по фитонцидам засекречивались.

От растительных лекарств к синтетическим

Первым синтетическим лекарством стал аспирин, введенный в практику в Германии в 1907 г. Затем появились сульфаниламидные препараты (стрептоцид, сульфадимезин), успешно применявшиеся для лечения воспаления легких. Популярными стали пирамидон, фенацитин и анальгин – как обезболивающие средства. Более интенсивный процесс вытеснения природных лекарственных веществ синтетическими начался в 1948 – 1949 гг., когда на базе сохранившейся после Второй мировой войны мощной химической промышленности многие химические предприятия перешли на производство фармацевтической продукции. Начинала эта отрасль с органического синтеза уже известных природных лекарств – пенициллина, тетрациклина, резерпина и других. Затем приступила к разработке их модификаций. Создание синтетических аналогов природных лекарств давало большие коммерческие преимущества. Природные соединения, даже очищенные от примесей, нельзя было патентовать, и соответственно нельзя было получить эксклюзивное право на их продажу. Синтетические лекарства патентовались на длительные сроки и продавались по высоким ценам, обеспечивая громадные прибыли фармацевтическим предприятиям. Быстро развернулась широкая реклама новых лекарств, многие из которых предлагались не для лечения болезней, а для их предупреждения. Появилось множество лекарств для постоянного применения. К началу XXI века номенклатура синтетических лекарств включала тысячи названий, и спектр их действия был очень широк. Отстающие ученики в школах стали получать таблетки для улучшения памяти и внимания. Студентам предлагали стимуляторы мозговой деятельности на периоды экзаменов. Детям с гиперактивностью давали транквилизаторы. Знаменитый аспирин предлагалось принимать всем каждый день для предупреждения инсультов. (Недавно от этого отказались, так как аспирин повреждает слизистые поверхности желудка). Разнообразные синтетические антибиотики и гормоны начали использовать в животноводстве, в птицеводстве и даже в рыбоводстве – тоже для профилактики заболеваний. Особенно популярными стали стимулянты типа «Виагры». В 2007 г. в ЕС и в США финансовый оборот фармацевтических компаний превысил оборот продовольственных корпораций. Журнал «Fortune» опубликовал в июле 2009 г. сведения о суммах продаж и прибылях пятисот крупнейших мировых корпораций в 2008 г. В России максимальный оборот был у Газпрома (141 млрд долларов). Но лишь 29 млрд (16%) этой суммы составляла прибыль. Крупнейшая американская фармацевтическая кампания Johnson & Johnson продала лекарств и медикаментов на 64 млрд долларов, из которых прибыль составила 13 млрд, или 22,4%. Самая высокую прибыль в 2008 г. получила швейцарская фармацевтическая компания Novaritis – 31,4% от общей продажи лекарств на 41 млрд долларов. Сейчас она продает патентованный препарат против свиного гриппа. Общий финансовый оборот основных двадцати западных фармацевтических компаний приближался к триллиону долларов, и экономический кризис не повлиял на их прибыли [8].

Внедрение лекарств в пищевую промышленность

В очень многих привычных пищевых продуктах присутствуют алкалоиды. В период зарождения земледелия люди вводили в культуру путем отбора такие растения, которые не содержали алкалоидов и становились основными источниками калорий (пшеница, рожь, просо, соя, кукуруза, гречиха, горох и др.). Однако для приправ к пище таких ограничений не было. В небольших дозах растительные алкалоиды в составе чеснока, лука, перца улучшали вкус блюд и служили консервантами. Алкалоид кофеин в составе чая или кофе оказывал стимулирующее действие. Немало алкалоидов применялось в медицине в качестве лекарственных средств (акрихин, атропин, белладонна, валерьяна, кодеин, стрихнин, эфедрин и сотни других, списки которых можно найти в любом медицинском справочнике). Поскольку действие этих веществ зависит от дозировки, их часто отпускали по рецепту. В больших дозах они могут оказаться наркотическими, токсичными или канцерогенными. До 1994 г. использование этих соединений в чистом виде подчинялось общему законодательству о применении лекарственных препаратов. В России их продажа контролировалась Министерством здравоохранения, в США – Управлением по контролю качества продуктов и лекарств (US Food and Drug Administration, FDA). Применение этих лекарств как рецептурных требовало клинических испытаний. Однако широкая и достаточно быстрая замена природных алкалоидов и антибиотиков синтетическими оставила множество мелких производителей природных лекарств и лечебных трав без рынков сбыта. В недалеком прошлом крупные фармацевтические компании представляли собой конгломераты. Тысячи мелких фирм во множестве стран собирали растительное сырье и после первичной переработки продавали его крупным высокомеханизированным предприятиям, где уже готовились и расфасовывались миллионы капсул, таблеток или растворов. Переход на синтетические лекарства оставил без работы большую часть поставщиков природного сырья. После многолетнего лоббирования Конгресс США принял в 1994 г. закон (Dietary Supplement Health and Education Act), который отменил медицинский контроль за производством и потреблением всех природных веществ. Конгрессмены посчитали, что природные растительные вещества не могут быть вредными для здоровья. Вскоре аналогичное решение было принято и в России (Приказ по Минздраву № 117 от 15 апреля 1997 г.). В США в категорию веществ, разрешенных для свободной продажи, вошли витамины, минеральные элементы, аминокислоты, растительные гормоны, травы и другие растительные продукты (кроме табака), а также комбинации этих веществ. Разрешалось производить и продавать эти вещества в виде капсул, таблеток, порошков и жидкостей. Быстро возникла, по существу, новая, промежуточная между пищевой и фармацевтической, отрасль промышленности – производство биодобавок к диете. В дополнение к аптекам появилась и сеть магазинов здоровья (health shops). Последствия принятых решений весьма неоднозначны. Я ограничусь здесь двумя примерами.

Эфедрин

Эфедрин – это алкалоид, выделяемый из различных видов растений рода Ephedra, экстракты которых применялись в китайской медицине в течение тысячелетий. В прошлом веке был освоен химический синтез эфедрина. По своему химическому составу эфедрин близок к гормону адреналину, и именно этим объясняется его действие как стимулятора нервной системы. Он возбуждает адренореактивные системы, вызывает сужение кровеносных сосудов, расширение бронхов и повышает уровень глюкозы в крови. Эфедрин в медицинской практике был рецептурным лекарством. Его прописывали больным при бронхиальной астме, коклюше и даже при сильном насморке. Акт, принятый Конгрессом США в 1994 г., переводил эфедрин в разряд добавок к диете (BAD). И вскоре на американском рынке появились «энергетические напитки» (energy drinks), содержащие эфедрин. Их рекламировали как средство для похудения, «сжигающее жиры». Они стали популярны и среди спортсменов, так как увеличивали выносливость организма за счет более интенсивного энергетического обмена. К 2000 г. более 12 млн американцев принимали капсулы с эфедрином или пили энергетические эфедриновые напитки. Объем продаж эфедрина достиг 2 млрд долларов в год. Между тем появлялись сообщения о вредном побочном действии эфедрина и даже о случаях летального исхода в результате его применения. После внезапной смерти двух молодых спортсменов, произошедшей во время соревнований, у них в крови было обнаружено повышенное содержание эфедрина. Тогда и начались более серьезные исследования. Олимпийский комитет запретил эфедрин для спортсменов. Вскоре решением FDA от 30 декабря 2003 г. эфедрин был запрещен для свободной продажи. В решении говорилось, что «эфедрин оказывает отрицательное действие на здоровье, увеличивая вероятность инфарктов и инсультов» [9]. Но остановить производство эфедрина было трудно. Торговля эфедриновыми капсулами и напитками перешла в Интернет.

Кава-кава

Стимулирующий и опьяняющий напиток кава-кава, получаемый из корней растения Piper methysticum, в течение столетий употреблялся на островах Океании, но это был в основном церемониальный напиток, и пили его достаточно редко. В последующем было установлено, что в состав кавакава входит несколько алкалоидов психотропного действия, которые вызывают расслабление мышц, обладают болеутоляющим и даже снотворным действием. Это действие обеспечивает алкалоид, получивший название каваин (иногда его называют кавалактон). Напитки кава-кава стали популярными не только в США, но и в Европе, и до 1998 г. не было отмечено никаких вредных побочных эффектов. Но именно рост популярности (в одной Германии, например, продавалось в месяц более 15 млн доз) привел к открытию гепатоксичности каваина, то есть его токсичности для печени [10].

В августе 2004 г. продажа напитков кава-кава была запрещена в Великобритании. Министерство здравоохранения Королевства издало циркуляр, который запрещал импорт кава-кава и добавление компонентов этого растения в пищевые продукты. Вскоре запрет на продажу кава-кава был наложен в Германии, Франции и Голландии. В США FDA также признало токсичность этого напитка для печени, но вместо запрета на продажу агентство издало рекомендации, ограничивающие дозировки. Точно так же поступили и в Австралии. Дискуссии и исследования по этой проблеме продолжались и в 2009 г.

Аналогичные случаи вредных для здоровья последствий отмены контроля за применением алкалоидов можно было бы продолжить. Сильнейший природный яд ботулин представляет собой особый белок, который быстро убивает нервные рецепторы. Это свойство ботулина, однако, свободно используют в косметических кабинетах для борьбы с морщинами на лице, убивая нервные окончания тех мышц, которые позволяют коже сморщиваться. Детоксификация ботулина, как и всех ядов, происходит в печени. Свободная продажа растительных алкалоидов и токсинов – это, на самом деле, перенос их клинических испытаний на все население той или иной страны.