Антихолестериновая терапия
К концу 1990-х годов упрощенную холестериновую теорию атеросклероза и сердечно-сосудистой смертности уже не разделяли большинство геронтологов и кардиологов-экспериментаторов. Но именно к этому времени многие крупные фармакологические компании овладели наконец технологией производства эффективных лекарств из группы статинов, которые ингибировали ферменты синтеза холестерина в печени. Разработка таких лекарств и проведение всех клинических испытаний требует не менее десяти лет и затрат сотен миллионов долларов. В клинических испытаниях участвуют десятки тысяч людей, и многие вторичные нежелательные эффекты выявляются уже при внедрении препаратов в практику когда врачи прописывают их миллионам людей разных возрастов. К 1997 г. фармацевтическая промышленность США и стран ЕС была готова снижать холестерин у десятков миллионов людей во всем мире. Между тем научные данные свидетельствовали о том, что действительно активное лечение необходимо лишь ограниченному контингенту людей, страдающих разными формами гиперхолестеринемии. Выявление связи между высоким содержанием холестерина в крови и генетическим синдромом требовало дополнительных семейных генетических анализов. Но мощная индустрия по производству статинов была уже запущена.
Первым вышел на мировой рынок «Липтор» фирмы Pfizer, и к 2002 г. его продажа только в США превысила 10 млрд долларов [5]. Почти одновременно поступил в продажу «Зокор», производимый компанией Merk, и его ежегодная продажа быстро достигла 9 млрд долларов. Фирма AstraZeneka с некоторым опозданием начала выпуск статина «Крестор». Неожиданные побочные эффекты стали обнаруживаться уже при массовом потреблении лекарств. У 15% пациентов, регулярно принимавших «Зокор», появлялись боли в мышцах, а иногда и атрофия мышц. Статины запретили принимать беременным женщинам, так как случалось, что они приводили к нарушениям развития эмбриона. Слишком резкое снижение холестерина в крови вело к ослаблению памяти [16] и иммунных функций и к появлению аутоиммунных аномалий [17]. Ферменты, которые ингибировались статинами, оказались необходимыми не только для синтеза холестерина, но и для некоторых других функций. От обмена холестеринов в организме зависело так много различных физиологических процессов, что снижение их концентрации в крови давало очень сложный эффект. Концентрация в крови осмотически активных водорастворимых веществ контролируется очень строго, концентрация холестериновых хиломикронов, не влияющих на осмотическое давление в сыворотке, могла без особого вреда варьировать значительно шире. Контрольные значения «нормального уровня» для VLDL, LDL и HDL, установленные ВОЗ, не учитывали расовых и этнических особенностей. Жировой и углеводный обмены в организме северных и южных рас заметно отличаются. Первыми против нормативов ВОЗ восстали норвежские медики. В Норвегии, имеющей лучшие в Европе показатели здоровья населения, в соответствии с инструкциями ВОЗ и ЕС 90% всего населения старше 45 лет попадало в группу риска по холестерину. При бесплатном государственном здравоохранении норвежские клиники должны были обеспечивать ежедневный прием статинов половиной всего населения страны. Это было слишком накладно для госбюджета. Даже среди молодых норвежцев, в возрасте моложе 20 лет, 40% попадали в группу риска по сердечно-сосудистым заболеваниям [18]. В США лечением статинами уже к 2003 г. было охвачено 36 млн человек.
В итоге крупный фармацевтический бизнес вступил в противоречие со здравым смыслом. Стоимость потребляемых лекарств превысила стоимость потребляемого продовольствия [19]. Холестеринофобия переросла в массовый медицинский психоз. Поскольку в средствах массовой информации шла широкая реклама статинов, которые якобы продлевают жизнь, их стали принимать и вполне здоровые люди с нормальным уровнем холестерина. В редакционной статье газеты «International Herald Tribune» от 10 января 2009 г. утверждалось: «Новые исследования показывают, что миллионы людей с низким холестерином могут получить пользу от приема средств, снижающих холестерин, известных под названием "статины"» [20]. В Великобритании массовые таблоиды с миллионными тиражами публиковали сенсационные статьи о том, что статины следует принимать всем здоровым людям после 50 лет. «Daily Mail», газета с тиражом 4 млн, опубликовала 1 июля 2009 г. на первой странице под крупным заголовком статью, утверждавшую, что «статины снижают риск инфарктов на 30% у здоровых людей и шансы умереть от всех других причин на 12%». В Великобритании к этому времени статины принимали 6 млн человек. Появились рекомендации прописывать статины детям, начиная с 8-летнего возраста, если у них есть признаки ожирения и плохая наследственность по сердечно-сосудистым болезням [21]. Столь неожиданное новое увлечение статинами частично объяснялось тем, что сроки эксклюзивного права ряда фирм на производство статинов кончались в 2007 г. После этого фармакологические компании в разных странах могли производить и продавать копии статинов – «дженерики». Это сразу снизило цены на статины на 60 – 70%, и в некоторых странах они поступили в свободную продажу без рецептов. Одновременно появилось множество критических работ по поводу неоправданного увлечения статинами. Подвергалась сомнению и сама холестериновая теория атеросклероза [22]. Группа ученых объединилась в Международную ассоциацию холестериновых скептиков [23].
Долгожительство и холестерин. Геронтологические советы
Атеросклероз – это не универсальная болезнь. Она возникает под влиянием многих причин, включая генетические. Образ жизни и питание также играют важную роль. Проблему атеросклероза я буду рассматривать отдельно. Немалое число долгожителей демонстрируют отсутствие атеросклеротических бляшек, блокирующих артерии. В прошлом атеросклерозом считалась в основном кальцификация артерий. Этот процесс относится к более универсальным возрастным изменениям. Уровень холестерина в крови – это в основном физиологический показатель, а не фактор риска для людей, не имеющих генетической гиперхолестеринемии, что доказала серия обследований людей очень старого возраста. Я приведу здесь результаты лишь двух работ из этой серии.
Голландские геронтологи избрали целый город Лейден объектом своих наблюдений, начатых в 1986 г. По документам мэрии было установлено, что среди 105 000 жителей города 1 258 человек (1,2%) находились в возрасте 85 лет или старше. Средний возраст этой группы долгожителей Лейдена был 89 лет. В течение 10 лет, с 1989 по 1996 г., у каждого из этих очень старых людей, кто оставался живым, проводились анализы крови с определением содержания холестерина. Пациенты делились на три группы: с нормальным содержанием холестерина (меньше 5 миллимолей на литр крови), с умеренно повышенным (от 5,0 до 6,4 миллимоля) и с высоким (от 6,5 до 10 миллимолей). Поскольку средний начальный возраст был 89 лет, то до окончания опыта, то есть до 99 лет, дожило немногим более половины всего контингента. Остальные умерли от разных причин: рака, болезней сердца, инфекций и др. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, выраженная в процентах, была одинаковой во всех трех группах, высокое содержание холестерина в крови на нее не влияло. Однако смертность от рака и инфекций оказалась заметно ниже в группах с высоким содержанием холестерина и снижалась до минимума у людей с максимально высоким его содержанием. Именно у этой группы были наибольшие шансы дожить до 99 лет [24]. Авторы этой работы делают вывод, что у старых людей уровень холестерина в крови не является фактором риска и что «пользу применения лекарств для снижения холестерина у старых людей можно подвергнуть сомнению». Повышенный холестерин, как оказалось, активирует иммунную систему, что в свою очередь повышает устойчивость к инфекциям и уменьшает вероятность канцерогенных процессов.
Во втором исследовании, проведенном во Франции, для определения корреляций между уровнем холестерина в крови и смертностью отобрали группу старых женщин, живших в домах для престарелых. Средний возраст пациенток в начале опыта был 82,2 года. Концентрация холестерина у них в крови варьировала от 4,0 до 8,8 миллимоля на литр крови. Наблюдения проводились в течение пяти лет. За это время умерли 53 из 92 наблюдавшихся женщин. Смертность оказалась максимальной у пациенток с низким уровнем холестерина и минимальной у женщин с относительно высоким уровнем холестерина в крови, равном 7 миллимолям [25]. Авторы предполагают, что высокое содержание холестерина способствует стабилизации физических и химических характеристик клеточных мембран.
Следует отметить, что попытки связать наследственное семейное долгожительство с уровнем холестерина в крови всегда приводили к отрицательным результатам. У долгожителей, проживших более 100 лет, встречаются люди как с низким, так и с высоким уровнем холестерина. В декабре 2006 г. в рамках «Проекта генов долголетия», начатого в Институте старения колледжа Альберта Эйнштейна, решили изучить «холестериновый профиль» людей, проживших более 100 лет. С этой целью было обследовано 158 человек в Европе в возрасте от 95 до 105 лет. Как оказалось, все эти долгожители имели повышенное содержание именно «плохого» холестерина, локализованного в крупных липопротеиновых хиломикронах. Результаты исследований, опубликованные 26 декабря 2006 г. в журнале Американской федерации невропатологов «Neurology», стали сенсацией и обсуждались во многих газетных статьях и телевизионных передачах. Комментаторы отмечали, что почти все пациенты-долгожители сохраняли свои интеллектуальные способности. Это позволяло предположить, что крупные хиломикроны важны именно для нервной системы, которая получает свой холестерин в основном из печени.
В начале этой главы я рассказал, как отказался от приема статина, прописанного мне в 2005 г. в местной поликлинике. В инструкции к тому статину («Липтору») фирмы Pfizer был список противопоказаний, которые я привел. С тех пор число статинов, производимых разными фирмами, значительно возросло. Недавно моему другу прописали «3oκop»(«Simvastatin») фирмы Merck. К препарату приложена уже более подробная инструкция 2009 г. с более длинным перечнем противопоказаний. Кроме беременности, болезней печени или почек и т. д. этот препарат не рекомендуется принимать и «если вам 70 лет или больше». В настоящее время главные фармакологические компании, потеряв эксклюзивные права на производство статинов, интенсивно ищут новые средства для снижения уровня холестерина с меньшим количеством противопоказаний. Вполне вероятно, что тотальная война с холестерином может закончиться раньше. Врачи снова начнут лечить больных, а не здоровых людей.
Литература
1. Schatz J. J., Masaki К. et al. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from Honolulu Heart Programme: a cohort study // The Lancet. 2001. Vol. 358. P. 351 – 355.
2. Zuliani G., Cherubini A. et al. Low cholesterol levels are associated with short term mortality in older patients with ischemic stoke // Journal of Gerontology: Medical Sciences. 2004. Vol. 59A. No 3. P. 293 – 297.
3. Atzmon G., Gabriery I. et al. Plasma HDL levels highly correlate with cognitive function in exceptional longevity // Journal of Gerontology: Medical Sciences. 2002. Vol. 57A. No 11. P. 712 – 715.
4. De Frias C, Bunce D. et al. Cholesterol and triglycerides moderate the effect of apolipoprotein E on memory functioning in older adults // Journal of Gerontology: Psychological Sciences. 2007. Vol. 62B. No 2. P. 112 – 118.
5. Wondering about a wander drug: Statins cut cholesterol, but long-term cognitive and muscle effects are a mystery // Business Week. 2004. November 22. P. 73 – 74.
6. Elton С. The prescription gender gap // Time. 2010. March 29. P. 32 – 33.
7. The World Health Report 2002. Geneva: WHO, 2002. P. 58 – 59.
8. Аничков H. H. О патологических процессах, связанных с отложением в органах двоякопреломляющих жиров // Труды Общества Русских Врачей в С.-Петербурге. СПб., 1913. С. 90 – 99.
9. Keys A. Seven Countries: Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press, 1980.
10. Food and Agriculture Organization Yearbooks, 1980 – 1995, Rome.
11. World Health Reports 1995 – 2008, Geneva.
12. Kowalski R. The 8-week Cholesterol Cure: How to Lower Your Blood Cholesterol by up to 40% Without Drugs and Deprivation. New York: Harper and Row, 1989.
13. International best-selling author Robert Kowalski died suddenly on November 9th at age 65 of a pulmonary aneurism // Nutraceuticals World. 2008. January 1.
14. Kolata G. Heart Panel's conclusion questioned // Science. 1985. Vol. 227. P. 40 – 41.
15. Kern F. Normal plasma cholesterol in an 88-year man who eats 25 eggs a day: Mechanism of adaptation // The New England Journal of Medicine. 1991. Vol. 324. No. 13. P. 896 – 899.
16. Graveline D. The Statin Damage Crisis. Milton Keynes: Lightning Source UK Ltd, 2010.
17. Noel B. Autoimmune disease and other potential side-effects of statins // The Lancet. 2004. Vol. 263. June 12. P. 2000.
18. Westin S., Heath J. Thresholds for normal blood pressure and serum cholesterol // British Medical Journal. 2005. Vol. 330. P. 1461 – 1462.
19. Moyanihan R. Drug spending in North America rose by 11% in 2003 // British Medical Journal. 2004. Vol. 328. P. 727.
20. Who should take statin? // International Herald Tribune. 2009. January 10. P. 6.
21. Parker-Pope T. Cholesterol drugs and children: A recommendation draws fire // International Herald Tribune. 2008. July 10.
22. Kendr?ck M. The Great Cholesterol Con: The Truth About What Really Causes Heart Disease and How to Avoid it. London: John Blake Publ., 2007.
23. Steinberg D. The Cholesterol Wars: The Cholesterol Sceptics vs. the Preponderance of Evidence. Academic Press, Boston, 2007.
24. Weverling-Rijnsburger A., Blauw G. J. et al. Cholesterol and risk of mortality in the oldest old // The Lancet. 1997. Vol. 350. P. 1119 – 1123.
25. Forette В., Tortra D., Wolmark Y. Cholesterol as risk factor for mortality in elderly women // The Lancet. 1989. April 22. P. 868 – 870.
